『قصة غلاف』 نينغ جاو / نينغ لي من جامعة بكين يكشف عن رؤى هيكلية حول تجميع وآلية مركب بوليميراز الحمض النووي MPXV!

المجلد 83، العدد 23، 7، ديسمبر 2023

شياوهان وانغ¹ ,ليانغوين ما^1,2 ، نينغينغ لي،^1،2،*، نينغ جاو^1,2,3,4,*

عملية تصميم الغلاف

غلاف هذا العدد من الخلية الجزيئية هو المقال"رؤى هيكلية لتجميع وآلية مركب بوليميريز DNA لفيروس mpox F8- A22-E4-H5"بواسطة البروفيسور نينغ جاو و باحث مشارك نينغينغ لي من جامعة بكين.

منذ تفشي المرض في مايو 2022، انتشر فيروس جدري القرود بسرعة في جميع أنحاء العالم، مما يشكل تهديدًا خطيرًا لصحة الإنسان. ينتمي فيروس جدري القرود المتفشي إلى فيروس DNA كبير ومغلف ومزدوج السلسلة في جنس Orthopoxvirus من عائلة Poxviridae. بالإضافة إلى ذلك، تضم العائلة أيضًا عضوين معروفين، فيروس اللقاح وفيروس الجدري. الأهداف المهمة لعمل الأدوية المضادة للفيروسات الأرثوبوكسية هي آلية تكرار الحمض النووي، وخاصة بوليميراز الحمض النووي. يعد حل الهياكل عالية الدقة أمرًا ضروريًا لتطوير الأدوية واللقاحات المضادة لجدري القرود.

في حين أن معظم فيروسات الحمض النووي تكرر جينوماتها في نواة الخلية المضيفة، فإن تكاثر الجينوم لفيروسات الجدري يتم في السيتوبلازم المضيف. يتم تشفير العوامل البروتينية الرئيسية اللازمة لتكاثر فيروس جدري القرود بشكل أساسي من خلال جينومه، بما في ذلك بوليميريز الحمض النووي F8 (سمي على اسم نظام فيروس جدري القرود)، وطائرات الهليكوبتر الحمض النووي / بريميز E5، ويوراسيل-دنا غليكوزيلاز (UDG) E4، وثنائي ثنائي ثنائي متغاير A22، والذي يعمل مع E4. يشكل عامل ثبات تضاعف البلمرة (عامل المعالجة)، والبروتين المفسفر متعدد الوظائف H5، من بين أشياء أخرى.

F8 هي الوحدة الفرعية التحفيزية الأساسية لمركب بوليميريز الحمض النووي، ولكن يمكنها فقط تصنيع منتجات أجزاء صغيرة أقل من 10 قواعد. يشكل ثنائي A22-E4 مركبًا ثلاثيًا مستقرًا مع F8، مما يعزز استمرارية تكرار البوليميراز، وبالتالي الثلاثي يعتبر المجمع أيضًا هو إنزيم بوليميريز الحمض النووي الجدري. بالإضافة إلى ذلك، يتعرف UDG E4 على طفرات اليوراسيل ذات القاعدة الواحدة في الحمض النووي ويزيلها ويبدأ مسار إصلاح الحمض النووي. ومع ذلك، فإن الآلية التي يتم من خلالها دمج UDG في إنزيم البوليميراز كعامل أساسي وآلية الاقتران بين عمليتي تخليق الحمض النووي والبحث / استئصال قاعدة اليوراسيل لا تزال غير واضحة. وفي الوقت نفسه، تبين أن H5 عبارة عن بروتين متعدد الوظائف وعامل أساسي لتكاثر الحمض النووي لفيروس الجدري، لكن الدور المحدد لآليته الجزيئية في عملية تكرار الحمض النووي لا يزال غير معروف تمامًا.

في هذه الدراسة، تم الكشف عن الآلية الجزيئية لاستمرار البوليميراز المعزز برباعي H5 من خلال تجارب البنية والوظيفة عالية الدقة F8-A22-E4-H5، والتي أثبتت أن E4 له نشاط حفاز لاستئصال القاعدة في مجمع البوليميريز. أظهرت الدراسات السابقة أن بوليميريز فيروس الجدري لا يمتلك نشاطًا اصطناعيًا ناقلًا للتلف، مما يعني أن الموقع الخالي من القاعدة الذي أنشأه E4 بعد استئصال قاعدة U على قالب الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل يتطلب مزيدًا من الإصلاح. وبخلاف ذلك، فإن هذا من شأنه أن يؤثر على تخليق الحمض النووي بوساطة F8 في المجمع الرباعي، مما يعني أن النسخ المتماثل الفيروسي السليم قد يشمل أيضًا عوامل إضافية لمسار إصلاح الختان الأساسي.

بشكل عام، يوفر هذا العمل، إلى جانب الدراسات ذات الصلة التي نشرتها فرق أخرى مؤخرًا، معلومات هيكلية ووظيفية مهمة حول الآلية الجزيئية الفريدة لتكرار الحمض النووي لفيروسات الجدري. تساهم هذه النتائج في فهم أعمق لدورة حياة فيروسات الجدري واستراتيجية تكرارها وتوفر أهدافًا جديدة لتطوير الأدوية المضادة للفيروسات.